Tag der Seltenen Erkrankungen

Der Tag der Seltenen Erkrankungen wird jährlich Ende Februar organisiert. Der 29. Februar 2008, ein "seltener Tag", war der erste Tag der Seltenen Erkrankungen.

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Häufig gestellte Fragen über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Autor(en): I. Astigarraga, S. García-Obregón, G. Janka, Erstellt am: 13.10.2011, Freigabe durch: K. Beutel, S. Ehl, A. Filipovich, Übersetzer: ., letzte Aktualisierung: 18.09.2013

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Einleitung

1 - Was ist HLH?
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch einen angeborenen Immundefekt oder eine erworbene Immundysregulation verursacht wird. Dies führt zu einem schweren, hochentzündlichen Krankheitsbild. Infektiöse Erreger (meist Viren) können den Ausbruch oder Rezidive der Erkrankung auslösen.
2 - Welche Mechanismen führen zu einer HLH?
Ein Großteil der bisherigen Forschung bezog sich auf die beteiligten Mechanismen bei den genetischen Formen, während über Mechanismen, die zur Form des erworbenen Immundefektes führen, wenig bekannt ist. Bei den genetischen Formen führt die Unfähigkeit des Immunsystems, mit einem (meist infektiösen) Trigger fertig zu werden, zu einer anhaltenden Stimulation der Immunzellen, die für den hochentzündlichen Prozess verantwortlich ist.
3 - In welchem Alter tritt HLH üblicherweise auf?
Die Erkrankung kann bei Menschen jeden Alters auftreten. Die genetischen Formen manifestieren sich bei ca. 80% der Patienten schon im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit, können jedoch auch noch bis zum Schulalter und bei Erwachsenen auftreten. Die meisten Patienten waren bis zum Ausbruch der Krankheit völlig gesund.
4 - Kann HLH im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten?
Die erworbene Form der HLH kann auch in Verbindung mit anderen Krankheiten auftreten, insbesondere mit rheumatischen oder malignen (bösartigen) Erkrankungen. Patienten, die unter einer Therapie mit Medikamenten stehen, die das Immunsystem unterdrücken, haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, eine HLH zu entwickeln.
5 - Was passiert bei der HLH?
Die Krankheit ist durch eine Infiltration aller Organe durch Histiozyten und Lymphozyten charakterisiert. Histiozyten werden als „Fresszellen“ bezeichnet, weil sie andere Zellen „fressen“ können. Die Aufnahme von Blutzellen nennt man Hämophagozytose. Lymphozyten werden im Knochenmark gebildet und sind die wichtigsten Zellen unserer Immunantwort. Bei der HLH sind beide Zelltypen extrem aktiviert und produzieren eine vermehrte Menge von Entzündungsstoffen (Zytokine), die für die klinischen Symptome verantwortlich sind.
6 - Wie gefährlich ist HLH?
Unbehandelt verläuft die familiäre Form der HLH in der Regel tödlich; auch die erworbenen Formen haben eine hohe Sterblichkeit.
7 - Wie kann man HLH von normal verlaufenden Infektionen unterscheiden?
Die ersten Krankheitszeichen der HLH sind Symptome, die man auch bei einfachen Infektionen finden kann. In vielen Fällen wird ein Krankheitserreger identifiziert, der die Erkrankung ausgelöst hat. Im Gegensatz zur normalen Infektion sind jedoch die Symptome bei der HLH wesentlich stärker ausgeprägt und verschlimmern sich im Laufe der Zeit.

Genetische Hintergründe

1 - Kann HLH vererbt werden? Gibt es eine genetische Ursache?
Einige Formen der HLH können vererbt werden (familiäre HLH, FLH). Dies geschieht durch einen autosomal-rezessiven Erbgang und bedeutet, dass die Eltern Träger, aber gesund sind, und für jedes Kind ein Risiko von 25% besteht. Bei zwei Formen (XLP1, XLP 2) ist der Erbgang x-chromosomal, d.h. es sind nur Jungen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% betroffen. Bei den erworbenen Formen besteht keinerlei Gefahr einer Übertragung von betroffenen Eltern auf das Kind und keinerlei Risiko von weiteren Fällen innerhalb einer Familie. Der Nachweis einer genetischen Form ist wichtig, um betroffenen Familien eine gute genetische Beratung und die richtige Therapie zukommen zu lassen. Häufig wird die Krankheit nur durch eine familiäre Häufung erkannt, z. B. durch die Erkrankung eines Geschwisterkindes.
2 - Wieviele Gene können bei FHLH eine Rolle spielen?
Bisher sind 8 Gendefekte bekannt, die alle zu Funktionsdefekten der zytotoxischen Zellen führen. Bei 4 Gendefekten haben die Patienten außer einer HLH keine weiteren Auffälligkeiten. Bei den anderen 4 Gendefekten entsteht eine HLH nicht obligat, aber sehr häufig und es können noch andere Auffälligkeiten wie z.B. Pigmentstörungen bestehen. Häufig werden diese angeborenen Immundefekte erst durch das Auftreten einer HLH entdeckt. Bei ca. 10% der Fälle in Deutschland wurde jedoch der Gendefekt noch nicht entdeckt.
3 - Ist eine genetische Beratung der Familien und eine vorgeburtliche Diagnostik möglich?
Ja. In den Fällen von HLH, in denen der genetische Defekt beim Patienten identifiziert wurde, sollten auch die Eltern untersucht werden, um die Diagnose beim Kind zu bestätigen. (Die Eltern sind in aller Regel Träger und es besteht die Gefahr, die Krankheit auf weitere Kinder zu übertragen.) Allen Familien sollte eine solche Analyse und genetische Beratung angeboten werden. Bei weiteren Schwangerschaften ist eine pränatale Diagnostik möglich, um zu sehen, ob der Fötus von dem in dieser Familie identifizierten Gen-Defekt betroffen ist oder nicht.

Symptome und Laborbefunde

1 - Warum treten die Symptome der HLH auf?
Die Symptome der HLH werden durch die erhöhte Ausschüttung von Entzündungsstoffen (Zytokinen) und die Infiltration aller Organe durch Lymphozyten und Histiozyten verursacht.
2 - Was sind die typischen Symptome einer HLH?
Die klinische Präsentation ist sehr variabel, aber lang anhaltend hohes Fieber und eine Vergrößerung von Leber und Milz gehören zu den typischen Merkmalen. Auch Lymphknotenschwellungen, Gelbsucht und Symptome des zentralen Nervensystems (z. B. Reizbarkeit und Krämpfe) können auftreten.
3 - Welche Auffälligkeiten sind bei den Blutwerten zu beobachten?
Es kommt zu einer Verminderung der Blutzellen. Dabei kann es sich um eine Panzytopenie handeln, eine Verminderung bei allen Blutzellen,d. h. der roten Blutkörperchen (Anämie), der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) und Blutplättchen (Thrombozytopenie) oder nur um eine Anämie oder Thrombozytopenie.

Darüber hinaus können erhöhte Fettwerte (Hypertriglyzeridämie) und Ferritinwerte (Entzündungsmarker) gefunden werden. Häufig besteht auch eine Gerinnungsstörung. Zusätzlich können die Leberwerte erhöht sein (Transaminasen, Bilirubin) und eine entzündliche Reaktion im Nervenwasser (Liquor) bestehen.
4 - Gibt es einen spezifischen Marker für HLH?
Es ist kein spezieller Marker für diese Krankheit bekannt. Eine Hämophagozytose (Aufnahme von Blutzellen durch Histiozyten) kann im Knochenmark oder in anderen Organen stattfinden, aber sie tritt nicht in allen Fällen auf und kann auch bei anderen Erkrankungen beobachtet werden.
5 - Gibt es spezifische immunologische Tests?
Oft wird eine Erhöhung des sog. löslichen Interleukin-2-Rezeptors beobachtet, der von aktivierten T-Lymphozyten gebildet wird und auch sCD25 genannt wird. Auch eine verminderte Aktivität der natürlichen Killerzellen ist vor allem für die genetischen Fälle typisch.

Diagnostik

1 - Wie wird HLH diagnostiziert?
Für die Diagnose muss eine klinische Untersuchung durchgeführt werden und es sollten die oben genannten Laborwerte bestimmt werden. Die letzten beiden Untersuchungen sind nur in Speziallabors möglich. Zur Diagnostik gehören Bluttests, eine Knochenmarkspunktion und eine Lumbalpunktion (Untersuchung des Nervenwassers). Es gibt eine diagnostische Leitlinie der Histiocyte Society, nach der mindestens 5 der 8 diagnostischen Kriterien erfüllt sein müssen.

Durch neuere funktionelle immunologische Untersuchungen, (Degranulationstest, Nachweis bestimmter Eiweißstoffe), die in einem zentralen Labor in Deutschland durchgeführt werden, lässt sich meist schon eingrenzen, ob ein genetischer Defekt vorliegt. Dieser muss dann noch durch eine genetische Analyse (Mutationsanalyse) gesichert werden.

Therapie

1 - Was ist das Ziel der Behandlung?
Die Behandlung hat zum Ziel, die schwere Entzündungsreaktion, die für den Patienten lebensbedrohlich ist, zu unterdrücken. Hierzu gibt es verschiedene Alternativen. Die Histiocyte Society schlägt eine Kombination von Steroiden mit immunsuppressiven und immunmodulatorischen Medikamenten und Chemotherapie vor. Leider sprechen nicht alle Patienten auf die Therapie an.
2 - Gibt es unterschiedliche Therapien für genetische und erworbene HLH?
Die anfängliche Behandlung ist bei allen schweren Erkrankungen gleich. Bei Formen, die inital als erworben eingestuft werden, sollte die Behandlung nach erfolgreicher Kontrolle der Entzündungsreaktion abgesetzt und der Patient engmaschig überwacht werden.

Kommt es nach Absetzen der Therapie zu einem Rezidiv oder schlägt die Behandlung von vornherein nicht ausreichend an, kann von einem genetischen Defekt ausgegangen werden. In familiären und genetischen Fällen ist die Indikation zu einer Stammzellentransplantation gegeben. Sowohl die Transplantation von einem Familienspender als auch von einem nicht verwandten oder haploidentischen Spender erzielen gute Ergebnisse.

Prognose

1 - Gibt es eine Chance auf Heilung für die genetische (familiäre) HLH?
Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Stammzellentransplantation beträgt zwischen 50 und 70%. Wenn das Kochenmark nicht abgestoßen wird (eine Abstoßung gibt es bei ca. 10% der Patienten), haben die Kinder wieder ein normal funktionierendes Immunsystem und können später ein normales Leben führen.
2 - Gibt es internationale Studien?
Seit 1994 werden die internationale Therapiestudien von der Histiocyte Society koordiniert.
Links:
[1] Histiocyte Society
3 - Warum ist Forschung wichtig für die Zukunft?
Es ist notwendig, diese Krankheit weiter zu untersuchen, um die Kenntnis darüber zu erweitern und bessere Methoden zur Diagnose und Behandlung zu entwickeln.

Insbesondere müssen Ärzte besser informiert werden, um so die erkrankten Patienten einer rechtzeitigen Therapie zuzuführen.
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