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Ques­ti­ons sou­vent posées sur la lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Auteur(s): I. Astigarraga, S. García-Obregón, G. Janka, Créé le: 13.10.2011, Révision par: K. Beutel, S. Ehl, A. Filipovich, A. Fischer, D. Moshous, Traducteur(s): D. Moshous / A. Fischer, mise à jour le: 09.03.2013

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Introduction

1 - Qu’est-ce que la lymphohistiocytose hémophagocytaire?
La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) est une pathologie très rare et sévère qui peut être héréditaire (causée par un déficit immunitaire) ou acquise. Elle est caractérisée par une inflammation excessive et peut être déclenchée ou réactivée par une infection virale.
2 - Quels mécanismes causent la LHH?
Jusqu’à ce jour, la recherche a été surtout dédiée à l’étude de la pathophysiologie des formes génétiques, alors que les mécanismes à la base des formes acquises de ce déficit immunitaire ne sont pas encore connus. Dans les formes génétiques, le défaut du système immunitaire provoque une stimulation persistante des cellules immunes ainsi générant un processus inflammatoire important. Parmi les facteurs déclenchants figurent souvent des infections.
3 - A quel âge apparaît la LHH habituellement?
Cette pathologie peut toucher des individus de tout âge. Les formes génétiques se manifestent dans environs 80% des cas chez les nourrissons ou les jeunes enfants, mais elles peuvent également toucher les enfants plus âgés voire des adultes. La plupart des patients sont complètement sains avant le début de la maladie.
4 - Y-a-t-il une association entre la LHH et autres pathologies ?
La LHH acquise peut être associée à des pathologies telles que des maladies rhumatismales ou malignes. Les patients recevant un traitement immunosuppresseur sont également à risque de développer une LHH.
5 - Que se passe-t-il dans la LHH ?
La LHH est caractérisée par des histiocytes et des lymphocytes activés qui infiltrent les organes. Les histiocytes sont également dénommés « phagocytes » car ils peuvent « manger » d’autres cellules. L’ingestion des cellules du sang par les phagocytes est dénommée « hémophagocytose ». Lymphocytes are produits dans la moelle osseuse et représentent les cellules les plus importantes pour notre système immunitaire. Dans la LHH ces deux types de cellules sont fortement activés et produisent des quantités importantes des substances pro-inflammatoires (cytokines) ainsi générant les symptômes cliniques et biologiques.
6 - S'agit-il d'une maladie grave ?
En l’absence de traitement la forme familiale de LHH est létale, mais les formes acquises présentent également une mortalité importante.
7 - Comment peut on distinguer la LHH d’une infection ?
Les symptômes initiaux de la LHH peuvent également être trouvés dans des infections. Souvent le agent infectieux déclenchant la LHH peut être identifié. En contraste avec de simples infections, les symptômes de la LHH sont beaucoup plus prononcés et évoluent en s’aggravant, souvent malgré un traitement anti-infectieux approprié.

Les bases génétiques

1 - Existent-ils des formes familiales ? Quels sont les gènes impliqués ?
Quelques formes héréditaires de LHH (ou LHF pour lymphohistiocytose familiale) sont transmises dans un mode autosomique récessive. Dans ce cas, les deux parents sont sains, mais porteurs d’une copie défectueuse du même gène. Chacun d'eux peut transmettre à leur enfant soit le gène normal, soit le gène défectueux. Ceci se fait au hasard. Chaque enfant du couple a 25% de risques (1 sur 4) d'hériter une copie défectueuse de chaque parent et d'être donc atteint de la maladie.
Il existe aussi deux formes dites « XLP1 et XLP2 » dont la transmission est liée au chromosome X. Pour une mère porteuse d’une copie défectueuse du gène concerné sur le chromosome X, un sur deux garçons sera atteint et une sur deux filles sera porteuse saine de la maladie.
Il est très important de détecter les formes génétiques afin de pouvoir apporter un conseil génétique aux familles et de proposer le meilleur traitement au patient. Parfois la LHF est révélée par l’histoire familiale avec par exemple un frère ou une sœur malade.
2 - Combien de gènes jouent un rôle dans la LHF ?
A ce jour, on connaît huit différents défauts génétiques qui provoquent un défaut fonctionnel de la cellule cytotoxique. Dans quatre formes, les patients ne présentent pas d’anomalies en dehors de la LHH. Dans les autres formes, le développement de la LHH n’est pas obligatoire, mais survient très souvent. D’autres anomalies telles que les troubles de la pigmentation peuvent être observées. Souvent le diagnostic du défaut génétique n’est posé que lors de l’apparition de la LHH. Dans environ 10 à 20% des cas, le défaut génétique est encore inconnu.
3 - Existe-il des possibilités du conseil génétique et du diagnostic anténatal ?
En cas d’un défaut génétique identifié chez l’enfant, les parents devraient être également testés. (Habituellement les parents sont porteurs sains avec le risque que d’autres enfants du couple sont également atteints.) Le diagnostic et conseil génétique devraient être proposé à toutes les familles. Pour des futures grossesses, un diagnostic anténatal être proposé afin de savoir si le bébé est atteint du défaut génétique identifié dans cette famille.

Symptômes et analyses biologiques

1 - Pourquoi surviennent les symptômes de la LHH ?
Les symptômes de LHH sont causés par de fortes concentrations de substances pro-inflammatoires (cytokines) et l'infiltration de tous les organes par des lymphocytes et des histiocytes.
2 - Quels sont les symptômes les plus communs de LHH ?
La présentation clinique est très variable, mais une fièvre inexpliquée d’intensité croissante et une (hépato)splénomégalie sont des caractéristiques typiques. Adénopathies, une jaunisse et des symptômes neurologiques (irritabilité et des convulsions par exemple) peuvent également se produire.
3 - Quels paramètres sanguins anormaux peuvent être observés?
Sur le plan biologique, on observe habituellement une diminution des cellules sanguines, qui peut toucher soit toutes les lignées du sang (pancytopénie), soit une lignée isolée avec une diminution des globules rouges (anémie), des globules blancs de type polynucléaires neutrophiles (neutropénie) ou des plaquettes (thrombopénie).

Des résultats de laboratoire supplémentaires peuvent inclure des lipides sanguins élevés (hypertriglycéridémie) et une ferritine élevée (marqueur de l'inflammation). Anomalies de la coagulation sont également détectées fréquemment. En outre, le bilan hépatique (enzymes hépatiques, bilirubine) peut être perturbé et une réponse inflammatoire peut être présente dans le liquide céphalo-rachidien.
4 - Y a t-il un marqueur spécifique de LHH ?
Aucun marqueur spécifique de la maladie n’est connu. Une hémophagocytose (ingestion de cellules sanguines par des histiocytes) peut être présente dans la moelle osseuse ou dans d'autres organes. A noter que l’hémophagocytose ne survient pas dans tous les cas et qu’elle peut également être observée dans d'autres maladies.
5 - Existe-il des tests immunologiques spécifiques ?
Souvent on observe une élévation de l'interleukine-2-récepteur. Ce récepteur est produit par les lymphocytes T activés et est aussi appelé sCD25. Une activité réduite des cellules NK (pour natural killer ou « tueuses naturelles ») est également caractéristique, en particulier dans les formes génétiques.

Diagnostic

1 - Comment diagnostiquer la LHH ?
Afin de pouvoir poser le diagnostic, un examen clinique doit être effectué et les paramètres biologiques mentionnés ci-dessus doivent être analysés. L’analyse du sCD25 et de l’activité des cellules NK ne pourra être réalisée que dans des laboratoires spécialisés et n’est donc pas toujours disponible. La démarche diagnostique comprend des analyses de sang, de la moelle osseuse et des ponctions lombaires (avec analyse du liquide céphalo-rachidien). Les recommandations diagnostiques de la “Histiocyte Society” préconisent que cinq sur les huit critères diagnostiques doivent être présents pour affirmer le diagnostic.

Des études immunologiques fonctionnelles développées récemment dans les laboratoires de référence (test de dégranulation, expression de certaines protéines) peuvent indiquer rapidement s'il y a un défaut génétique. Cette suspicion doit alors être vérifiée par l'analyse mutationnelle.

Thérapie

1 - Quel est l'objectif thérapeutique ?
La thérapie vise à supprimer la réaction inflammatoire qui est potentiellement mortelle. Différentes approches existent pour atteindre cet objectif. La Société Histiocyte propose une combinaison de stéroïdes, d’immunosuppresseurs, d’immunomodulateurs et de cytostatiques. Malheureusement les patients ne répondent pas tous au traitement. En France, une approche thérapeutique alternative est proposée qui est fondée sur une immunothérapie avec des anticorps monoclonales dirigés contre les lymphocytes T activés en association avec des stéroïdes et d’immunosuppresseurs.
2 - Quels sont les différents schémas thérapeutiques pour la LHH héréditaire ou acquise ?
Le traitement initial est le même dans tous les cas sévères. Lorsque une forme acquise de LHH est suspectée, le traitement doit être diminué puis suspendu dès que la réaction inflammatoire est sous contrôle complet. Une surveillance étroite est essentielle par la suite.

Dans le cas d’une reprise de la LHH ou d’une réponse insatisfaisante au traitement, un défaut génétique soujacent est probable. Des cas génétiques et familiaux constituent une indication de transplantation de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse. Les transplantations avec de donneurs intrafamiliaux et de donneurs non apparentés HLA identiques permettent d’obtenir les meilleurs résultats, mais des greffes «haplo» identiques à partir d'un parent sont également possibles.

Pronostic

1 - Peut-on guérir la forme génétique (familiale) de LHH ?
La probabilité de survie après greffe de moelle osseuse est d’environ 50-70%. Si la moelle osseuse n’est pas rejetée (ce qui peut arriver dans environ 10% des patients), les patients ont alors un système immunitaire fonctionnel et peuvent vivre une vie normale.
2 - Y a-t-il des études internationales ?
Des études thérapeutiques internationales sont coordonnées depuis 1994 par la « Histiocyte Society ».
3 - Pourquoi est il important de poursuivre la recherche ?
Il est important de poursuivre la recherche dans cette pathologie afin de parvenir à une meilleure compréhension de ses causes et d’améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique.

En particulier, les médecins doivent être mieux informés sur cette maladie rare afin de pouvoir assurer des mesures diagnostiques et thérapeutiques dans un bref délais.

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